Патогенез сахарного диабета при дистрессе

Патогенез сахарного диабета при дистрессе

Глава 38. Инсулинозависимый сахарный диабет: этиология, патогенез и принципы терапии

Д. Скайлер

I. Определение. Инсулинозависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа I) — это болезнь, вызванная разрушением бета-клеток островков поджелудочной железы. Абсолютный дефицит инсулина при инсулинозависимом сахарном диабете приводит к гипергликемии и другим тяжелым метаболическим нарушениям, поэтому у больных, не получающих нужное количество инсулина, неминуемо развивается диабетический кетоацидоз. Как правило, инсулинозависимый сахарный диабет поражает детей, подростков и молодых людей (отсюда его прежнее название: ювенильный диабет), но может начинаться в любом возрасте. Современное название болезни — инсулинозависимый сахарный диабет — указывает на пожизненную потребность больных в инсулине.

II. Общие представления об этиологии и патогенезе инсулинозависимого сахарного диабета

Рђ. Генетическая предрасположенность Рє инсулинозависимому сахарному диабету обусловлена несколькими генами, РІ том числе вЂ” генами, относящимися Рє области HLA РЅР° коротком плече 6-Р№ С…СЂРѕРјРѕСЃРѕРјС‹.

Р‘. Главное звено патогенеза вЂ” разрушение бета-клеток. Р’ большинстве случаев это разрушение имеет аутоиммунную РїСЂРёСЂРѕРґСѓ Рё обусловлено врожденным отсутствием или потерей толерантности Рє аутоантигенам бета-клеток. Как правило, разрушение бета-клеток РїСЂРѕРёСЃС…РѕРґРёС‚ медленно Рё постепенно Рё поначалу РЅРµ сопровождается нарушениями углеводного обмена. Эту фазу развития болезни называют латентным инсулинозависимым сахарным диабетом или доклиническим периодом инсулинозависимого сахарного диабета. РљРѕРіРґР° погибает 80—95% бета-клеток, возникает абсолютный дефицит инсулина, развиваются тяжелые метаболические нарушения Рё наступает клинический период болезни.

В. Вирусные инфекции могут индуцировать аутоиммунную реакцию против бета-клеток у лиц с генетической предрасположенностью к инсулинозависимому сахарному диабету.

III. Генетика инсулинозависимого сахарного диабета

А. Доказательства генетической предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету

1. Конкордантность по инсулинозависимому сахарному диабету у однояйцовых близнецов гораздо выше, чем у двуяйцовых.

2. У ближайших родственников больных риск инсулинозависимого сахарного диабета существенно повышен. Если среди белого населения США риск инсулинозависимого сахарного диабета составляет 0,2—0,4%, то у родных братьев и сестер больных инсулинозависимым сахарным диабетом он равен примерно 5%. Риск у детей больных инсулинозависимым сахарным диабетом составляет 5%, если больна мать, и 6%, если болен отец.

3. Если один из однояйцовых близнецов болен инсулинозависимым сахарным диабетом, то риск для другого близнеца достигает 30—50%.

4. Существуют аллели генов HLA-DR, -DQ и -DP, обусловливающие предрасположенность или резистентность к инсулинозависимому сахарному диабету.

5. Выявлено несколько РґСЂСѓРіРёС… генов предрасположенности Рє инсулинозависимому сахарному диабету, РЅРµ относящихся Рє области HLA.

Р‘. РЎРІСЏР·СЊ между инсулинозависимым сахарным диабетом Рё системой HLA

1. РЈ больных РёР· РѕРґРЅРѕР№ семьи выявляются РѕРґРЅРё Рё те же фенотипы Рё аллели HLA.

2. РћРґРЅРё Рё те же аллели HLA выявляются Сѓ больных инсулинозависимым сахарным диабетом Рё РІ отдельных этнических группах.

Р°. РЈ лиц белой расы, больных инсулинозависимым сахарным диабетом, чаще встречаются аллели HLA-DR3 Рё -DR4, причем особенно часто заболевают гетерозиготы HLA-DR3/DR4. Генотип HLA-DR3/DR4 обнаруживается Сѓ 40% Р±РѕР»СЊРЅС‹С… инсулинозависимым сахарным диабетом (РїРѕ сравнению СЃ 3% среди населения). Более 95% Р±РѕР»СЊРЅС‹С… инсулинозависимым сахарным диабетом имеют аллели HLA-DR3, -DR4 либо -DR3/DR4. Напротив, аллели HLA-DR2 Рё -DR5 редко выявляются РїСЂРё инсулинозависимом сахарном диабете.

б. Риск инсулинозависимого сахарного диабета зависит от наличия определенных аллельных вариантов гена HLA-DQB1. Вариант DQB1*0602 (часто встречается в сочетании с DR2) обусловливает резистентность к инсулинозависимому сахарному диабету, тогда как DQB1*0201 (сочетается с DR3) и DQB1*0302 (сочетается с DR4) повышают риск инсулинозависимого сахарного диабета.

РІ. Аутоиммунная реакция против бета- клеток может быть вызвана изменениями структуры гликопротеидов HLA класса II, РІ частности вЂ” гликопротеида DQбета1, кодируемого геном HLA-DQB1. Показано, что Сѓ носителей аллелей DQB1, кодирующих DQбета1 СЃ аспарагиновой кислотой РІ положении 57 (РђСЃРї57), СЂРёСЃРє инсулинозависимого сахарного диабета РЅРёР·РєРёР№, Р° Сѓ носителей аллелей, кодирующих DQбета1 СЃ заменой РђСЃРї57 РЅР° иные аминокислоты, СЂРёСЃРє инсулинозависимого сахарного диабета значительно повышен.

3. Предложено несколько гипотез, объясняющих, каким образом изменения продуктов генов HLA-DQ влияют РЅР° восприимчивость Рє инсулинозависимому сахарному диабету. Р’ качестве примера приведем РґРІРµ гипотезы, касающиеся роли гликопротеида DQбета1.

Р°. Как Рё РІСЃРµ гликопротеиды HLA класса II, DQбета1 участвует РІ представлении аллоантигенов Рё аутоантигенов лимфоцитам CD4 (T-хелперам). Представляемый антиген связывается СЃ определенным участком DQбета1. Р’ участке связывания РІ положении 57 РјРѕР¶РµС‚ находиться аспарагиновая кислота (РђСЃРї57) либо неполярные аминокислоты вЂ” валин или серин. Предполагают, что РїСЂРё замене РђСЃРї57 РЅР° неполярные аминокислоты связывание антигена становится слишком прочным. Р’ результате иммунный ответ РЅР° антиген усиливается.

Р±. Гены предрасположенности Рє инсулинозависимому сахарному диабету РјРѕРіСѓС‚ кодировать HLA класса II, обладающие слишком РЅРёР·РєРёРј сродством Рє антигенам бета-клеток. Р’ таких случаях РЅРµ формируется толерантность Рє этим антигенам, поскольку РѕРЅРё РЅРµ представляются РёРјРјСѓРЅРЅРѕР№ системе.

Р’. Другие гены, связанные СЃ инсулинозависимым сахарным диабетом. Р—Р° последние 5 Р»РµС‚ обнаружено несколько новых генов, обусловливающих предрасположенность Рє инсулинозависимому сахарному диабету. Эти гены располагаются РЅР° разных хромосомах или РІ разных областях РѕРґРЅРѕР№ Рё той же С…СЂРѕРјРѕСЃРѕРјС‹. Области С…СЂРѕРјРѕСЃРѕРј, содержащие гены, связанные СЃ инсулинозависимым сахарным диабетом, принято называть диабетогенными локусами. Для больных Рё лиц СЃ высоким СЂРёСЃРєРѕРј инсулинозависимого сахарного диабета характерны определенные варианты либо комбинации генов РІ диабетогенных локусах. Эти варианты Рё комбинации выявляются методами молекулярной генетики. Сегодня известно более 10 РґРёР°Р±РµС‚огенных локусов. Приведем три примера:

1. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 1 (6p21) вЂ” это часть области HLA. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 1 включает гены HLA-DP, -DQ Рё -DR; гены TAP Рё LMP (контролирующие процессинг антигенов РІ антиген-представляющих клетках) Рё гены факторов некроза опухолей Р°Р»СЊС„Р° Рё бета.

2. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 2 (11p15) вЂ” это промоторная область гена инсулина.

3. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 12 (2q) содержит ген CTLA-4 (белка, активирующего цитотоксические T-лимфоциты).

Р“. Практическое значение сведений Рѕ генетике инсулинозависимого сахарного диабета. Варианты или комбинации генов, характерные для больных инсулинозависимым сахарным диабетом, РїРѕ сути дела являются генетическими маркерами предрасположенности или резистентности Рє инсулинозависимому сахарному диабету. Выявление таких маркеров дает возможность оценить СЂРёСЃРє инсулинозависимого сахарного диабета. Например, выявление аллеля HLA-DQB1*0602 Сѓ ближайшего родственника больного инсулинозависимым сахарным диабетом позволяет заключить, что Сѓ этого родственника болезнь РЅРёРєРѕРіРґР° РЅРµ разовьется, несмотря РЅР° то что эмпирический СЂРёСЃРє составляет 5% (эмпирический СЂРёСЃРє рассчитывают РїРѕ данным эпидемиологических Рё генеалогических исследований). Напротив, выявление аллелей HLA-DQ, обусловливающих предрасположенность Рє инсулинозависимому сахарному диабету, дает основание планировать профилактические мероприятия. РџРѕ-РІРёРґРёРјРѕРјСѓ, РІ ближайшее время Р±СѓРґСѓС‚ идентифицированы РЅРµ только гены предрасположенности Рє инсулинозависимому сахарному диабету, РЅРѕ Рё РёС… продукты. Это позволит улучшить генетическое консультирование, проводить пренатальную диагностику (амниоцентез или исследование РІРѕСЂСЃРёРЅ С…РѕСЂРёРѕРЅР°) Рё, возможно, использовать методы генотерапии для профилактики Рё лечения инсулинозависимого сахарного диабета.

IV. Диабетогенные факторы внешней среды

Рђ. Основные доказательства участия факторов внешней среды РІ развитии инсулинозависимого сахарного диабета были получены РІ экспериментах РЅР° животных СЃ генетически обусловленным инсулинозависимым сахарным диабетом (СЃРј. Р С–Р В». 38, Р С—. V.Р•.1). Роль этих факторов Сѓ человека точно РЅРµ выяснена. РќР° первый взгляд, дискордантность РїРѕ инсулинозависимому сахарному диабету Сѓ однояйцовых близнецов подтверждает роль факторов внешней среды. Однако эта дискордантность может объясняться как воздействиями этих факторов, так Рё генетическими различиями между близнецами. Большинство эндокринологов считает, что РјРЅРѕРіРёРµ диабетогенные факторы внешней среды РЅРµ являются непосредственными причинами инсулинозависимого сахарного диабета, РЅРѕ повышают СЂРёСЃРє заболевания.

Б. Вирусные инфекции. Вирусные инфекции могут непосредственно поражать бета-клетки и приводить к быстрому и внезапному развитию инсулинозависимого сахарного диабета либо служить факторами риска.

1. РњРЅРѕРіРёРµ РІРёСЂСѓСЃС‹, относящиеся Рє разным семействам, избирательно инфицируют бета-клетки. Такие РІРёСЂСѓСЃС‹ называются бета-цитотропными. Рљ РЅРёРј относятся несколько вариантов РІРёСЂСѓСЃР° Коксаки B (чаще всего вЂ” B4), РІРёСЂСѓСЃС‹ эпидемического паротита, краснухи, ветряной РѕСЃРїС‹, РєРѕСЂРё, цитомегаловирус.

2. Некоторые бета-цитотропные РІРёСЂСѓСЃС‹ вызывают лизис бета-клеток. Описан случай, РєРѕРіРґР° РёР· поджелудочной железы мальчика, умершего через 10 СЃСѓС‚ после начала инсулинозависимого сахарного диабета, был выделен лизирующий вариант РІРёСЂСѓСЃР° Коксаки B. Этот РІРёСЂСѓСЃ вызывает инсулинозависимый сахарный диабет Сѓ экспериментальных животных.

а. Появление антигенных детерминант бета-цитотропного вируса на поверхности инфицированных бета-клеток приводит к потере толерантности к аутоантигенам бета-клеток.

б. При разрушении инфицированных бета-клеток из них высвобождаются собственные цитоплазматические белки, в норме недоступные для иммунной системы. Эти белки становятся аутоантигенами и вызывают аутоиммунную реакцию.

в. Многие вирусы, не являющиеся бета-цитотропными, имеют антигенные детерминанты, сходные с поверхностными антигенными детерминантами бета-клеток. В таких случаях вирусная инфекция вызывает перекрестную иммунную реакцию.

4. Не исключено, что существует неизвестный вирус, вызывающий большинство случаев инсулинозависимого сахарного диабета.

6. РџСЂРё подозрении РЅР° инсулинозависимый сахарный диабет Рё РїСЂРё обследовании лиц РёР· РіСЂСѓРїРї СЂРёСЃРєР° необходимо обращать РѕСЃРѕР±РѕРµ внимание РЅР° вирусные инфекции РІ анамнезе: РєРѕСЂСЊ, краснуху, эпидемический паротит, ветряную РѕСЃРїСѓ, цитомегаловирусную инфекцию, энтеровирусные инфекции. Весомые факторы СЂРёСЃРєР° вЂ” вирусные инфекции Сѓ матери РІРѕ время беременности Рё врожденная краснуха (РІ том числе вЂ” фетальный СЃРёРЅРґСЂРѕРј краснухи).

В. Токсические вещества. Многие соединения нитрозомочевины и другие нитро- или аминосодержащие вещества избирательно повреждают бета-клетки.

1. Лекарственные средства

Р°. Противоопухолевый препарат стрептозоцин разрушает бета-клетки, вызывая быстрое накопление свободных радикалов кислорода. Стрептозоцин применяют для моделирования инсулинозависимого сахарного диабета Сѓ животных (СЃРј. Р С–Р В». 38, Р С—. V.Р•.2).



Источник: www.medicum.nnov.ru


Добавить комментарий